Il Dott. Miguel A. L. Nicolelis, PhD  Università Duke, Dipartimento di neurobiologia, Durham, Carolina del Nord, Stati Uniti  Dott. Miguel A. L. Nicolelis, PhD Miguel Nicolelis, M.D., Ph.D., è professore emerito di neuroscienze presso la Scuola di Medicina Duke (Duke School of Medicine) dell’Università Duke (Duke University), professore di neurobiologia, ingegneria biomedica, neurologia, neurochirurgia e psicologia e neuroscienze, nonché fondatore del Centro di neuroingegneria della Duke (Duke’s Center for Neuroengineering). È fondatore e direttore scientifico dell’Istituto internazionale di neuroscienze Edmond e Lily Safra di Natal (Edmond and Lily Safra International Institute for Neuroscience of Natal).  Il dott. Nicolelis è inoltre fondatore del progetto ‘Cammina di nuovo’ (Walk Again Project), un consorzio internazionale di scienziati e ingegneri, dedicato allo sviluppo di un dispositivo basato su esoscheletro per assistere i pazienti gravemente paralizzati nel recupero della completa mobilità corporea.

Più di vent’anni fa, una collaborazione decennale tra il gruppo di John Chapin presso l’Università Hahnemann (Hahnemann University) e il mio laboratorio dell’Università Duke (Duke University) è culminata con la prima dimostrazione sperimentale della fattibilità di un collegamento diretto tra cervelli di animali e macchine, che è stato possibile stabilire e mantenere per lunghi periodi di tempo.1 Questa dimostrazione pionieristica di un’interfaccia cervello-macchina (Brain-Machine Interface, BMI), come venne chiamato il nuovo approccio, fu possibile solo grazie a una nuova tecnica neurofisiologica, sviluppata e perfezionata dai nostri due laboratori.2,3 Alla fine degli anni ’90, questa tecnica, nota con il nome di registrazione cronica, multi-sito, multi-elettrodo, ha sfruttato gli impianti permanenti di matrici multiple di microelettrodi flessibili per consentire la registrazione simultanea dell’attività elettrica extracellulare di 50-100 singoli neuroni in animali in libertà.4,5 Oltre a rimanere efficaci per diverse settimane o anche mesi, questi impianti cerebrali cronici ci hanno consentito di registrare singoli neuroni situati in più strutture corticali e subcorticali negli stessi soggetti, offrendo in tal modo l’opportunità di monitorare per la prima volta interi circuiti neuronali in animali in libertà. Utilizzando questo metodo, il mio laboratorio ha presto dimostrato che sia le scimmie del Nuovo Mondo che quelle del Vecchio Mondo potevano gestire efficacemente una BMI.4,5 Era il 2004 quando la fattibilità di un collegamento diretto tra cervello umano e dispositivi artificiali venne dimostrata anche in pazienti umani e successivamente replicata da diversi altri gruppi.6,7,8 In parallelo a queste BMI invasive, metodi non invasivi come l’elettroencefalografia (EEG) del cuoio capelluto sono stati impiegati per dimostrare per la prima volta il funzionamento delle interfacce cervello-computer, inizialmente in pazienti che soffrivano di sindrome locked-in.9

Principali scoperte scientifiche di base

Negli ultimi vent’anni gli esperimenti che hanno coinvolto le BMI hanno prodotto molte scoperte fondamentali riguardanti i principi fisiologici chiave che governano l’operazione dei circuiti corticali fronto-parietali nei primati non umani [10]. Gli studi hanno inoltre rivelato una visione molto diversa della neocorteccia, in particolare per quanto riguarda la corteccia motoria primaria (M1). Per esempio, è stato possibile dimostrare che i gruppi neuronali nell’area M1 delle scimmie non solo elaborano i classici segnali motori cinematici e dinamici coinvolti nel controllo motorio volontario, ma codificano anche la posizione spaziale dell’animale, l’aspettativa di ricompense e i segnali di interazione sociale.11,12,13 Inoltre, grazie allo sviluppo di una nuova generazione di dispositivi neuroprostetici, siamo stati in grado di dimostrare che le capacità percettive dei mammiferi possono essere aumentate espandendo la gamma di canali sensoriali che la loro neocorteccia è in grado di gestire.14

Primi risultati clinici

Oltre a queste scoperte attinenti alle neuroscienze di base, le BMI hanno iniziato a dimostrarsi molto promettenti come tecnologia di base per lo sviluppo di nuove terapie assistive per pazienti gravemente paralizzati, come le vittime di lesioni del midollo spinale, quando utilizzate in combinazione con la realtà virtuale e la robotica.8,15,16 Recentemente, studi clinici che impiegavano un protocollo con BMI hanno rivelato che questo approccio può portare a un recupero neurologico parziale significativo delle funzioni motorie, sensoriali e viscerali nei pazienti che soffrono di lesioni croniche del midollo spinale, un risultato clinico senza precedenti.15,17 Ciò fa intravedere che, nel prossimo futuro, i dispositivi neuroprostetici ispirati al concetto delle BMI potrebbero servire come base per lo sviluppo di una nuova generazione di approcci terapeutici non farmacologici per il trattamento di una varietà di disturbi neurologici. Questa prospettiva è stata recentemente confermata quando un nuovo paradigma, ovvero la stimolazione elettrica del midollo spinale (Spinal Cord Stimulation, SCS), ha ridotto efficacemente il “congelamento dell’andatura” e altri sintomi cardinali della malattia di Parkinson sia nei modelli sperimentali di roditore che di primate di tale malattia neurodegenerativa.18,19 Dopo queste dimostrazioni sperimentali, diversi gruppi clinici indipendenti in tutto il mondo hanno ora riferito che la SCS è stata eseguita su pazienti parkinsoniani affetti da “congelamento dell’andatura”, una condizione nota per essere refrattaria ad altre terapie non farmacologiche disponibili, come la stimolazione cerebrale profonda, e che ha prodotto un miglioramento significativo dei sintomi clinici di questi pazienti.20 Da allora, abbiamo inoltre riportato che un sistema di BMI che monitora continuamente l’attività corticale per rilevare l’attività neuronale patologica, coerente con una crisi convulsiva epilettica, può fornire SCS ad alta frequenza che riduce significativamente sia la durata che il numero di crisi epilettiche in un modello sperimentale di epilessia.21

Applicazioni cliniche future: interfacce cervello-macchina-cervello

Nel complesso, questi risultati indicano che la gamma di disturbi neurologici e forse anche psichiatrici che potrebbero beneficiare di nuove applicazioni cliniche di un paradigma basato sulle BMI probabilmente aumenterà nel prossimo futuro. Un tale scenario potrebbe concretizzarsi sotto forma di approcci con BMI invasive (basate su impianti cerebrali cronici) e non invasive (basate su EEG) che incorporano tecniche di neurostimolazione non invasiva, come la stimolazione magnetica transcranica (Transcranial Magnetic Stimulation, TMS) o la stimolazione transcranica a corrente diretta o alternata (transcranial Direct/Alternating Current Stimulation, tDCS/tACS), come parte di un sistema di controllo a circuito chiuso. Ho nominato queste interfacce cervello-macchina-cervello (Brain-Machine-Brain Interfaces, BMBI).22,23 Effettivamente, i sistemi di TMS con BMBI (o tDCS con BMBI o tACS con BMBI) potrebbero gettare le basi per una varietà di dispositivi neuroprostetici rivoluzionari. Affermo ciò, perché questi sistemi potrebbero essere utilizzati per monitorare continuamente i segnali cerebrali di un paziente per rilevare segni di attività patologica (ovvero attività simile a una crisi convulsiva epilettica), mentre una tecnica di neurostimolazione (per es. TMS) verrebbe utilizzata per erogare impulsi elettromagnetici volti a interrompere tali stati cerebrali patologici e, quindi, migliorando significativamente la condizione clinica del paziente.

Punti chiave

  • Le interfacce cervello-macchina sono pronte per entrare in clinica
  • Sta emergendo una nuova generazione di neuroprotesi
  • Le interfacce cervello-macchina-cervello (BMBI) costituiranno il nucleo di questa nuova generazione
  • Le BMBI genereranno nuove terapie per i disturbi neurologici
  • Le BMBI hanno il potenziale di indurre il recupero parziale delle funzioni cerebrali
  • Chapin, J. K., Moxon, K. A., Markowitz, R. S. & Nicolelis, M. A. Real-time control of a robot arm using simultaneously recorded neurons in the motor cortex. Nat. Neurosci. 2, 664-670, (1999).
  • Nicolelis, M. A. et al. Chronic, multisite, multielectrode recordings in macaque monkeys. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 100, 11041-11046 (2003).
  • Schwarz, D. A. et al. Chronic, wireless recordings of large-scale brain activity in freely moving rhesus monkeys. Nat. Methods 11, 670-676 (2014).
  • Carmena, J. M. et al. Learning to control a brain-machine interface for reaching and grasping by primates. PLoS Biol. 1, E42 (2003).
  • Wessberg, J. et al. Real-time prediction of hand trajectory by ensembles of cortical neurons in primates. Nature 408, 361-365 (2000).
  • Patil, P. G., Carmena, J. M., Nicolelis, M. A. & Turner, D. A. Ensemble recordings of human subcortical neurons as a source of motor control signals for a brain-machine interface. Neurosurgery 55, 27-35; discussion 35-28 (2004).
  • Hochberg, L. R. et al. Neuronal ensemble control of prosthetic devices by a human with tetraplegia. Nature 442, 164-171, (2006).
  • Lebedev, M. A. & Nicolelis, M. A. Brain-Machine Interfaces: From Basic Science to Neuroprostheses and Neurorehabilitation. Physiol. Rev. 97, 767-837 (2017).
  • Birbaumer, N. et al. A spelling device for the paralysed. Nature 398, 297-298 (1999).
  • Nicolelis, M. A. & Lebedev, M. A. Principles of neural ensemble physiology underlying the operation of brain-machine interfaces. Nat Rev Neurosci. 10, 530-540 (2009).
  • Yin, A., Tseng, P. H., Rajangam, S., Lebedev, M. A. & Nicolelis, M. A. L. Place Cell-Like Activity in the Primary Sensorimotor and Premotor Cortex During Monkey Whole-Body Navigation. Sci Rep 8, 9184 (2018).
  • Ramakrishnan, A. et al. Cortical neurons multiplex reward-related signals along with sensory and motor information. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 114, E4841-E4850 (2017).
  • Tseng, P. H., Rajangam, S., Lehew, G., Lebedev, M. A. & Nicolelis, M. A. L. Interbrain cortical synchronization encodes multiple aspects of social interactions in monkey pairs. Sci Rep 8, 4699,  (2018).
  • Thomson, E. E., Carra, R. & Nicolelis, M. A. Perceiving invisible light through a somatosensory cortical prosthesis. Nat Commun 4, 1482 (2013).
  • Donati, A. R. et al. Long-Term Training with a Brain-Machine Interface-Based Gait Protocol Induces Partial Neurological Recovery in Paraplegic Patients. Sci Rep 6, 30383 (2016).
  • Cheng, G., Ehrlich, S. K., Lebedev, M. & Nicolelis, M. A. L. Neuroengineering challenges of fusing robotics and neuroscience. Sci Robot 5 (2020).
  • Shokur, S. et al. Training with brain-machine interfaces, visuo-tactile feedback and assisted locomotion improves sensorimotor, visceral, and psychological signs in chronic paraplegic patients. PLoS One 13, e0206464 (2018).
  • Fuentes, R., Petersson, P., Siesser, W. B., Caron, M. G. & Nicolelis, M. A. Spinal cord stimulation restores locomotion in animal models of Parkinson’s disease. Science 323, 1578-1582 (2009).
  • Santana, M. B. et al. Spinal cord stimulation alleviates motor deficits in a primate model of Parkinson disease. Neuron 84, 716-722 (2014).
  • Fonoff, E. T. et al. Spinal Cord Stimulation for Freezing of Gait: From Bench to Bedside. Front Neurol 10, 905 (2019).
  • Pais-Vieira, M. et al. A Closed Loop Brain-machine Interface for Epilepsy Control Using Dorsal Column Electrical Stimulation. Scientific Reports 6 (2016).
  • O’Doherty, J. E., Shokur, S., Medina, L. E., Lebedev, M. A. & Nicolelis, M. A. L. Creating a neuroprosthesis for active tactile exploration of textures. Proceedings of the National Academy of Sciences 116, 21821-21827 (2019).
  • O’Doherty, J. E. et al. Active tactile exploration using a brain-machine-brain interface. Nature 479, 228-231 (2011).